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| 講演名 | 2025-09-25 13:00 生存時間解析における多重代入法の方法論 ～ 解析モデルと代入モデルの整合性 ～ ○岩見真人・古川恭治（久留米大）・江村剛志（広島大）  R2025-35 |
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| 抄録 | （和） | はじめに 医学研究や信頼性工学において，欠測のないデータを収集することは，様々な理由により現実的には非常に困難である．多重代入法(MI; multiple imputation)は，欠測メカニズムがMAR(missing at random）の仮定の下で適切な欠測データ解析手法であり，近年は実用的かつ柔軟な方法として各種ガイドラインでも広く推奨されている(Carpenter et al., 2021)． MIは欠測値を複数の予測値で置き換えることで，推定のバイアスを抑えると同時に，欠測に伴う不確実性を考慮した標準誤差の推定を可能とする．さらに，全ての観測データを活用できるため，より効率的で信頼性の高い統計推定が行えるという利点がある． しかし，これらの利点はあくまで，代入モデルと解析モデルが整合的に正しく指定されていることを前提とする．ここでいう整合性とは，代入モデルと一致する条件付き分布をもつ同時モデルが存在し，さらに代入モデルのパラメータがその同時モデルのパラメータから写像を介して対応づけられるということを意味する（Liu et al. 2013）．一般化線形モデルの枠組みにおいては，整合性を満たすMIの条件を示すことは比較的容易であるとされている(van Buuren, S. 2012)． 一方，解析モデルに非線形項が含まれる場合や，生存時間解析におけるCox比例ハザードモデルなどの場合では，整合性を示すことはより複雑になる．生存時間解析・信頼性解析は，患者の生存期間や部品の故障時間など，ある個体に対して興味のある事象が起こるまでの時間を扱う統計学の手法である（武富・山本, 2023）．特に，共変量に欠測がある場合，解析モデルとの整合性を確保するために，生存時間アウトカムを代入モデルにどのように含めるか，という問題が生じる． 本稿では， Cox比例ハザードモデルを用いた生存時間解析における共変量欠測に対するMIの適用方法に焦点を当て，主要な方法論のレビューを行うことを目的とする．特に，整合性を考慮した代入モデル構築法に関する二つの先行研究(White et al., 2009; Bartlett et al., 2015)を紹介する． Cox比例ハザードモデルにおける代入モデルの構築法 一般に共変量の欠測に対する代入モデルにおいて，アウトカムに加えて解析モデルに含まれるすべての共変量を含める必要があり、そうでなければ帰無方向へのバイアスが生じやすいとされている(Schafer, 1997)．White et al. (2009)は，生存時間解析におけるアウトカムである，イベント指標Dとイベントまたは打ち切りが発生するまでの時間Tをどのように代入モデルへ組み込むべきかを理論的に検討した． Cox比例ハザードモデルの対数尤度 ある特定のイベント発生までの時間の確率変数をTとする．イベント発生の観察はさまざまな理由により途中で打ち切られる場合があるため、Tを打ち切りまたはイベント発生までの時間，Dをイベント指標(イベントが観測された場合D=1，打ち切られた場合D=0）として，(T,D)を生存時間アウトカムとする．一般に，Tの分布(生存時間分布)は，確率密度関数f(t)，生存関数S(t)，ハザード関数h(t)のいずれかで一意に指定され，Cox比例ハザードモデルなどの生存時間モデルではh(t)を共変量を用いてモデル化することが多い．ここで，1つの共変量Xに欠測があると仮定し，その他，完全に観測された共変量(ベクトル)をZとする．欠測メカニズムはMAR（つまり，欠測の有無は観察されたY,Z以外の非観測の因子に依存しない），打ち切りは無情報（つまり，打ち切りと生存時間分は独立）とする．解析モデルとして比例ハザードモデルを仮定すると，ハザード関数と累積ハザード関数は以下のように表される． h(t|x,Z)=h_0 (t)exp(β_X X+β_z^⊤ Z) H(t|X,Z)=∫_0^t▒〖h_0 (u)exp(β_X X+β_z^⊤ Z) 〗 du =H_0 (t)exp(β_X X+β_z^⊤ Z) ここで， β_Xとβ_ZはそれぞれXとZの回帰係数，h_0 (t)はベースラインハザード，H_0 (t)は累積ベースラインハザードである． 欠測を想定しない完全データにおける対数尤度は次のように表される． logf(T,D|X,Z;β) =log([h(T|X,Z)]^D [S(T|X,Z)]) =D logh(T|X,Z)+logS(T|X,Z) =D logh(T|X,Z)-H(T|X,Z) =D[log〖h_0 (T)+β_X X+β_z^⊤ Z〗 ]-H_0 (T)exp(β_X X+β_z^⊤ Z) (1) ここで，S(t|X,Z)は生存関数であり，S(t|X,Z)=exp(-H(t|X,Z))を満たす． 欠測データに対する代入モデル 共変量Xが欠測した場合の，Xの代入モデルは観測されたT,D,Zが与えられたときのXの条件付き分布となる．これは式(1)にベイズの定理を適用して，次のように導出される． logf(X|T,D,Z) =log(f(T,D|X,Z)p(X|Z)p(Z)/f(T,D|Z)p(Z) ) =logf(X|Z)+logf(T,D|X,Z)+const =logf(X|Z)+D(β_X X+β_Z Z)-H_0 (T)exp(β_X X+β_z^⊤ Z)+const (2) これは，比例ハザードモデルにおいて，欠測共変量に対する代入モデルには，イベント指標Dと累積ベースラインハザードH_0 (t)を含める必要があることを示している． 式(2)において，Xが二値変数X∈{0,1}のときの適切な代入モデルを具体的に表す．カテゴリカル変数Zが1つの場合，logitp(X=1|Z)=ξ_Zとして，適切な代入モデルは式(2)を用いて，次のように表す． 〖 logit〗p(X=1|T,D,Z) =logp(X=1|T,D,Z)-logp(X=0|T,D,Z) =logp (X=1|Z)+Dβ_X-H_0 (T)exp(β_X+β_Z Z)-logp (X=0|Z)+H_0 (T)exp(β_Z Z) =ξ_Z+Dβ_X-H_0 (T)(e^(β_X )-1)exp(β_Z Z) これは，カテゴリカル変数Zがある場合の欠測共変量に対する代入モデルには，D,H_o (t),ZおよびZとH_o (t)の交互作用を含める必要があることを示している．連続変数Zが1つの場合，代入モデルはロジスティック回帰を用いて，logitp(X=1|Z)=ξ_0+ξ_1 Zを仮定する．このとき，Var(β_Z Z)が小さい場合，exp(β_Z Z) ≈exp(β_Z Z ̅ ){1+β_Z (Z-Z ̅ )}(Z ̅はZの標本平均）で近似することができ， 適切な代入モデルは式(2)を用いて，次のように表す． logitp(X=1|T，D，Z) ≈ξ_0+ξ_1 Z+Dβ_X-H_0 (T)exp(β_Z Z ̅ )(e^(β_X )-1){1+β_Z (Z-Z ̅ )} これは，連続変数Zがある場合の欠測共変量に対する代入モデルには，D,H_o (t),ZおよびZとH_o (t)の交互作用を含める必要があることを示している．Xが連続変数の場合には，代入モデルは厳密には正規分布の形をとらない．そこで，指数項を展開することで近似的に正規分布として表す方法が提案されている．その際，D,H_o (t),ZおよびZとH_o (t)の交互作用を含める必要があることが示されている．この近似は，Var(β_Z Z)が小さい場合，H_0 (T)が大きくない場合に妥当であるとされている．また，Zが複数の変数からなる場合にも同様に拡張可能である． Nelson-Aalen推定量 これまでに導出した代入モデルには累積ベースラインハザードH_0 (T)が含まれる．H_0 (T)を計算するための方法として，White et al. (2009)はNelson-Aalen推定量を用いることを提案している．これは，個々のイベント時刻tに基づく累積ハザードの推定量であり，次のように定義される． H ̃(t)=∑_(j=1)^κ▒d_j/n_j ,(t_((κ) )≤t≤t_((κ+1) ), t_((0) )=0,t_((κ+1) )=∞) ここで，t_jは第j番目の固有のイベント時刻(j=1，…，κ)，d_jは時刻のイベント数，n_jは直前のリスク集合の人数である．共変量効果(β_X X,β_Z Z)が小さい場合，H_0 (T)≈H(T)と近似でき，これを代入モデルの共変量に含めることで，妥当な推定が得られることが，シミュレーションによって示唆されている． 解析モデルと代入モデルの整合性 複数の共変量に欠測が存在する場合の代入モデルの指定方法として，完全条件付き指定(FCS; fully conditional specification）(van Buuren, 2007)が広く用いられる．これは，一般化線形モデルの枠組みで，欠測を持つ各変数に対し，解析モデルに含まれる他のすべての変数で条件付けた単変量モデルを指定する．たとえば，連続変数と二値変数の2つの共変量に欠測がある場合は，連続変数に条件付けたロジスティック回帰で二値変数を代入し，その連続変数は二値変数に条件付けた正規線形回帰モデルで代入を行う．FCSはRのmiceパッケージ(van Buuren & Groothuis-Oudshoorn, 2011）により実行可能であり，一般化線形モデルの枠組みにおいては，解析モデルと代入モデルの整合性は確保できるとされる．しかし，非線形構造を持つ回帰モデルやCox比例ハザードモデルなどの線形モデルから逸脱する場合，整合性を確保できない可能性がある．そこで，Bartlett et al.(2015)らは，解析モデルの尤度と代入モデルの積に比例する確率密度関数から代入値をサンプリングする，解析モデル整合型FCS(SMC-FCS; substantive model compatible)という方法を提案した． 整合性の定義 ここで，Yを完全に観測されたアウトカム，X=(X_1,X_2,…,X_p )を欠測を持つ共変量，Z=(Z_1,Z_2,…,Z_q )を完全に観測された共変量とする．観測単位ごとのデータは同一の分布に従うとし，欠測メカニズムはMARを仮定する．解析モデルはパラメータψ(ψ∈Ψ)により，次のように正しく指定されているとする． f(Y|X,Z)=f(Y|X,Z,ψ) また，X_(-j)=(X_1,…,X_(j-1),X_(-j+1),…,X_p )とする．条件付きモデルの集合 {f_j (X_j |X_(-j),Y,Z,θ_j );θ_j∈Θ_j,j=1,…,p" " } に対し， f_j (X_j |X_(-j),Y,Z,θ_j )=g(X_j |X_(-j),Y,Z,θ) を満たすような同時モデル {g(X,Y|Z,θ),θ∈Θ} と，パラメータ空間の全射写像の族 {t_j:Θ→Θ_j;j=1,…,p} が存在する場合，この条件付きモデルの集合は整合的(compatible)であるという． 欠測を持つ共変量Xが単変量で，Zが存在しない場合を考える．(X,Y)の同時モデルを二変量正規分布． (■(X@Y)) ~ N((■(μ_X@μ_Y )),(■(σ_X^2&ρσ_X σ_Y@ρσ_X σ_Y&σ_Y^2 ))) に従うと仮定する．このとき，同時分布のパラメータ空間は Θ=(μ_X,μ_Y,σ_X^2,σ_Y^2,ρ) である．この同時モデルから導かれる，Yが与えられたときのXの条件付分布は次のようになる． X|Y ~ N(μ_X+ρ σ_X/σ_Y (Y-μ_Y ),σ_X^2 (1-ρ^2 )) ここで η_0=μ_X-ρ σ_X/σ_Y μ_Y,η_1=ρ σ_X/σ_Y ,〖σ_(X|Y)^2=σ〗_X^2 (1-ρ^2 ) とすると，Θ→Θ_Xの写像が存在することが示される．同様にY|Xについても，Θ→Θ_Yの写像が存在することを示せる． したがって，代入モデル X|Y~N(η_0+η_1 Y,σ_(X|Y)^2 ), Θ_X={η_0,η_1, σ_(X|Y)^2} と解析モデル： Y|X~N(β_0+β_1 X,σ_(Y|X)^2 ),Θ_Y={β_0,β_1, σ_(Y|X)^2} は同時分布に基づく条件付き分布として導出できるため，両者は整合的であるといえる． 解析モデル整合型FCS SMC-FCSでは，欠測を持つ各共変量X_j,j=1,…,pに対して，アウトカムに依存しない代入モデルf(X_j |X_(-j),Z,ϕ_j )を指定する．ここで，ϕ_jは代入モデルのパラメータを表す．{ψ,ϕ_j }が与えられたもとで， X_jの欠測値に対し，次の確率密度に比例する分布から予測値を発生させてX_jの代入値とすることを考える． f(X_j |Y,X_(-j),Z,ψ,ϕ_j )∝f(X_j,Y|X_(-j),Z,ψ,ϕ_j ) =f(Y|X,Z,ψ)f(X_j |X_(-j),Z,ϕ_j ) Bartlett et al. (2015) は，この予測値の生成に棄却サンプリングを用いる方法を提案し，シミュレーションにより，Cox比例ハザードモデルによる解析などで標準的なFCSよりも妥当な推定が得られることを示した． この手法により構築された代入モデルは，解析モデルが正しく指定され，かつ代入モデルが妥当な場合に， 解析モデルと整合性を保つことが保証されている おわりに 本稿では，Cox比例ハザードモデルを用いた生存時間解析における共変量欠測に対するMIの適用について，主要な理論と実践的な方法論を紹介した．特に，解析モデルと代入モデル間の整合性を考慮した代入モデル構築法と，その具体的な実装例について解説し，解析モデルと代入モデルの整合性を確保するための指針を示した. MIにおけるFCSの実装は，パッケージ化しやすく一般ユーザが利用しやすいなど，他の欠測データ解析方法と比較して多くの利点があり，幅広く利用されている．一方で，その妥当性を保証するためには，解析モデルと代入モデルが整合的であることが重要であり，生存時間解析において，それを確保することは単純でないことは留意すべきである．特に，①代入モデルに生存イベントを含む場合はイベント指標Dと累積ハザード推定量H_0 (T)(例：Nelson–Aalen推定量)を含めること，②SMC-FCSを用いる場合は，生存時間アウトカムを明示的に代入モデルに含むことなく，解析モデルと整合的な代入を行うことが可能であることが示唆される．今後は，さまざまな欠測メカニズムの下でCox比例ハザードモデルを含む生存時間解析に対するMI手法の性能を体系的に評価することが求められる． 文 献 White, I. R., and Royston, P. (2009). Imputing missing covariate values for the Cox model. Stat Med 28, 1982-1998 Bartlett, J. Seaman, S. R., White, I. R., and Carpenter, J. R. (2015b). Multiple imputation of covariates by fully conditional specification: Accommodating the substantive model. Stat Methods Med Res 24, 462-487. Liu, J., Gelman, A., Hill, J., Su, Y.-S., and Kropko, J. (2013). On the stationary distribution of iterative imputations. Biometrika 100, 475–484. Carpenter, J. R., and Smuk, M. (2021). Missing data: A statistical framework for practice. Biom J63, 916-947. van Buuren, S. (2012). Flexible Imputation of Missing Data. Chapman & Hall/CRC, Boca Raton, FL. Schafer, J. L. (1997). Analysis of Incomplete Multivariate Data. Chapman & Hall/CRC, London. van Buuren, S. (2007). Multiple imputation of discrete and continuous data by fully conditional specification. Stat Methods Med Res 16, 219–242. van Buuren, S., and Groothuis-Oudshoorn, K. (2011). mice: Multivariate imputation by chained equations in R. J Stat Softw 45, 1–67. 武冨奈菜美, & 山本和嬉. (2023). 生存時間解析・信頼性解析のための統計モデル. 日本統計学会誌, 52(2), 69-112. |
| （英） | (Not available yet) | |
| キーワード | （和） | 生存時間解析 / Cox比例ハザードモデル / 多重代入法 / Nelson-Aalen推定量 / SMC-FCS / / / |
| （英） | Survival analysis / Cox proportional hazards model / Multiple imputation / Nelson-Aalen estimator / Substantive model compatible fully conditional specification (SMC-FCS) / / / | |
| 文献情報 | 信学技報, vol. 125, no. 185, R2025-35, pp. 12-15, 2025年9月. | |
| 資料番号 | R2025-35 | |
| 発行日 | 2025-09-18 (R) | |
| ISSN | Online edition: ISSN 2432-6380 | |
| 著作権に ついて |
技術研究報告に掲載された論文の著作権は電子情報通信学会に帰属します．(許諾番号：10GA0019/12GB0052/13GB0056/17GB0034/18GB0034) | |
| PDFダウンロード | R2025-35 |
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| 研究会情報 | |
| 研究会 | R |
| 開催期間 | 2025-09-25 - 2025-09-25 |
| 開催地（和） | 市民会館シアーズホーム（熊本市民会館） |
| 開催地（英） | |
| テーマ（和） | 情報通信システムの信頼性，信頼性一般 |
| テーマ（英） | Reliability of Information Communication System, Reliability General |
| 講演論文情報の詳細 | |
| 申込み研究会 | R |
| 会議コード | 2025-09-R |
| 本文の言語 | 日本語 |
| タイトル（和） | 生存時間解析における多重代入法の方法論 |
| サブタイトル（和） | 解析モデルと代入モデルの整合性 |
| タイトル（英） | Methodology for Multiple Imputation in Survival Analysis |
| サブタイトル（英） | Compatibility between the Substantive and Imputation Models |
| キーワード(1)（和/英） | 生存時間解析 / Survival analysis |
| キーワード(2)（和/英） | Cox比例ハザードモデル / Cox proportional hazards model |
| キーワード(3)（和/英） | 多重代入法 / Multiple imputation |
| キーワード(4)（和/英） | Nelson-Aalen推定量 / Nelson-Aalen estimator |
| キーワード(5)（和/英） | SMC-FCS / Substantive model compatible fully conditional specification (SMC-FCS) |
| キーワード(6)（和/英） | / |
| キーワード(7)（和/英） | / |
| キーワード(8)（和/英） | / |
| 第1著者 氏名（和/英/ヨミ） | 岩見 真人 / Masato Iwami / イワミ マサト |
| 第1著者 所属（和/英） | 久留米大学 (略称： 久留米大) Krume University (略称： Kurume Univ) |
| 第2著者 氏名（和/英/ヨミ） | 古川 恭治 / Frukawa Kyoji / フルカワ キョウジ |
| 第2著者 所属（和/英） | 久留米大学 (略称： 久留米大) Krume University (略称： Kurume Univ) |
| 第3著者 氏名（和/英/ヨミ） | 江村 剛志 / Takeshi Emura / エムラ タケシ |
| 第3著者 所属（和/英） | 広島大学 (略称： 広島大) Hiroshima University (略称： Hiroshima Univ) |
| 講演者 | 第1著者 |
| 発表日時 | 2025-09-25 13:00:00 |
| 発表時間 | 25分 |
| 申込先研究会 | R |
| 資料番号 | R2025-35 |
| 巻番号（vol） | vol.125 |
| 号番号（no） | no.185 |
| ページ範囲 | pp.12-15 |
| ページ数 | 4 |
| 発行日 | 2025-09-18 (R) |
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